怎样治疗单纯疱疹病毒性角膜炎?单纯疱疹病毒性角膜炎有什么治疗方法?

怎样治疗单纯疱疹病毒性角膜炎? 单纯疱疹病毒性角膜炎有什么治疗方法?

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　　(一)治疗

　　不同的病变阶段，采用不同的治疗方法。在角膜疱疹或浅层炎症早期阶段，应快速控制炎症，防止病变扩展到实质深层，深层炎症可用抗病毒药物联合激素。对单纯依靠药物和保守疗法难以奏效者，可据病情选用不同的手术治疗方法。

　　1、病灶清创术 主要适用于浅层型病例。其原理是通过物理或化学的方法来清除感染细胞和病毒。常用的方法有：

　　⑴机械清创 局部点表面麻醉剂后，用白多铲、刀片、棉棒、恢复器或异物针，在裂隙灯下，将溃疡同其周围0.5毫米健康上皮一同清除后，加压包括48小时。本法只能将感染的细胞清除，而不能阻止病毒继续繁殖，所以还必须配合滴用抗病毒药物治疗，才能取得更好的治疗结果。

　　⑵化学清创 点表面麻醉后，用棉签蘸入乙醚、乙醇、碘酒、石炭酸、硫酸锌、硝酸银等化学灭毒剂，然后涂片于溃疡区，用生理盐水冲洗。目的在于通过化学冷饮使感染的上皮细胞脱落，本法因有可能损伤角膜上皮基底膜及基质层，影响修复，促使病变向深部发展，故必须慎用!

　　⑶冷冻清创 使用直径为2毫米的冷冻探头，以非常轻的压力首先对溃疡边缘进行冷冻，接着冷冻溃疡中央，温度通常在-60℃至-80℃之间。每个点的冷冻时间为6至8秒，随后用生理盐水进行解冻，必要时可以反复进行多次操作。虽然冷冻对HSV的活性没有显著影响，但对角膜上皮细胞的损伤结果优于前述的两种方法。Amoil指出，角膜上皮细胞破裂后释放的病毒颗粒，能够被泪液冲走或被泪液中的抗体中和。通过冷冻处理角膜病灶，可以暂时抑制病毒DNA的活性，同时快速降低病毒复制所需的能量三磷酸腺苷的供给。

　　⑷光灭活疗法 以0.1%中性红或0.01%普鲁黄滴入眼内，然后距患眼15厘米距离接受普通荧光灯照射15分钟，染米即与病毒DNA结合并使其断裂，从而达到灭活病毒的作用。

　　2、抗病毒药物

　　⑴碘苷（5-碘-2´-脱氧尿苷，简称IDU。国内商品名“疱疹净”）属于抗病毒药物，但与其他抗病毒药物不同，它并不具备直接杀灭病毒的功能。这类药物主要通过在特定条件下与酶竞争，影响特殊核苷酸转变为DNA的过程。碘苷的作用机制在于其与胸腺嘧啶核苷的化学结构相似，能够部分抑制胸腺嘧啶核苷的摄取，从而使其自身被掺入病毒DNA中，形成伪DNA，从而抑制病毒的复制。

　　自从Kautman（1962）初次应用碘苷治疗此疾病并取得了良好结果以来，国内外对此的研究报道逐渐增多，其疗效评估可以总结为以下几点：①碘苷在治疗上皮型树枝状角膜炎方面的高效率率达到90%，而10%的患者则未见结果或出现复发。②平均舒缓所需时间为6到8天，舒缓后1到2周内，原病灶区域会出现一层薄薄的、暂时性的“毛玻璃样幻影”。③单独使用碘苷对单纯型盘状角膜炎的结果不佳，但若与皮质激素联合使用则结果显著。然而，若存在皮肤损伤，则不宜使用皮质激素。④对于变性疱疹、深部溃疡、基质坏死性角膜炎及角膜葡萄膜炎，无论是单独使用还是与皮质激素联合应用，均未显示出疗效。

　　碘苷的主要缺陷包括：①容易导致耐药性（约有16～32%的耐药率），如果在临床使用中超过10天未见结果，应考虑更换其他药物。②其溶解度和角膜透过性较差，因此需要使用0.1%溶液频繁点眼，以确保组织达到有效浓度（50～100微克/毫升）；目前推荐的使用方法是白天每小时点眼一次，睡前再加用0.1%眼膏一次或每天进行5次0.1%眼膏的点眼。③局部使用对眼部组织存在一定的毒性，可能表现为眼睑过敏反应、上皮性点状角膜炎、急性滤泡性结膜炎、上睑下垂及泪点狭窄等症状。④在组织内不稳定，快速脱卤化基后失去效力，并可能抑制角膜内多种酶的活性及蛋白质合成，从而影响角膜上皮的修复，延缓溃疡的愈合。⑤使用0.1%溶液点眼可能导致孕兔出现畸形，尽管目前尚未有相关的人类报告，但仍需保持警惕。

　　⑵阿糖腺苷（adenine arabinoside，简称Ara-A）是一种抗肿物药物，后续研究发现其对多种DNA病毒具有广泛的抑制作用。Ara-A能够有效抵抗HSV（水痘病毒）、巨细胞病毒、牛痘病毒及腺病毒等。其代谢产物三磷酸盐可有效阻断3%至3.3%的病毒复制。Ara-A眼膏用于治疗浅层HSV角膜炎，建议每天点眼五次，其疗效与0.5%IDU眼膏相当。Abel的研究显示，静脉注射（20毫克/公斤/日）对合并色素膜炎的基质型病例505具有显著结果。

　　根据国外的研究文献，对其疗效的评估结果包括：①对于对碘苷产生耐药的无反应病例，以及对地碘苷过敏或因霉性反应无法耐受的患者，使用Ara-A可能会有积极结果。反之亦然。②局部使用的毒性较低，且免疫抑制结果较小。③在因使用皮质类固醇而加重的病例中，碘苷治疗无效，改用Ara-A依然显示出疗效。④对于深层基质型和角膜葡萄膜炎的病例，静洋（20毫克/公斤/日）表现出良好的疗效，疗程为1至3个月。Ara-A的不足之处主要在于其溶解度较低（大溶解度为0.5毫克/毫升）。因此，局部应用时只能制成眼膏或混悬剂。全身注射时药液的负荷量较大，混悬液在肌肉注射或结膜下注射时刺激性强，容易引起肉芽肿，口服结果不佳。因此，其临床应用受到显著限制。

　　⑶三氟胸腺嘧啶核苷（trifluorothymidine，简称F3T）是一种新型的抗病毒药物，其化学结构和作用机制与碘苷相似。该药物不仅对浅层病例具有显著疗效，对深层及角膜葡萄膜炎病例同样展现出一定的结果。Wellings与Pavan-Langston的研究表明，使用F3T治疗浅层病例的疗效优于碘苷。Jones的研究则指出，在治疗地图状角膜溃疡时，F3T的结果优于Ara-A，因此被认为是目前该病治疗的很不错选择。

　　目前对该药的评价是：①溶液治疗浅层病例与0.1%碘苷溶液和3%Ara-A眼膏相比，具有疗效快、舒缓率高的优点。②局部点眼无角膜毒性、局部过敏等不良反应。③对碘苷耐药或无效的病例仍然有效。④溶解度大，角膜透过性好，是目前治疗深层及角膜葡萄膜炎有希望的局部用药之一。

　　⑷环胞苷（cyclocytidine，简称CC）是一种属于胞嘧啶类的抗代谢药物。环胞苷在体内转化为阿糖胞苷后才能发挥其疗效。早在1972年，我所初次发现其在细胞培养中对HSV具有良好的抑制作用。随后，通过临床观察，使用0.05%溶液和眼膏治疗217例不同类型的病例，取得了满意的结果。其中，浅层型58例的疗效与碘苷治疗组相差无几，而深层型159例的结果明显优于碘苷治疗组。与碘苷相比，本药物具有更高的溶解度、较低的毒性、良好的渗透性以及在组织中能有效抵抗脱氨酶的分解，疗效也较为稳定，因此成为当前国内应用广泛的抗病毒药物之一。尽管在临床实践中也出现了耐药无效的情况，但一些病例通过增加点眼次数或采用结膜下注射（1～5毫克/0.1～0.5毫升/日）后，病情有所好转并终舒缓，这与我所在实验室观察到的耐CC毒株在提高药物浓度时仍能显著发挥毒性作用的结果是一致的。

　　⑸无环鸟苷（acycloguanosine，简称ACG）是一种由英美联合研究开发的含有嘌呤核的抗病毒药物。在细胞培养实验中，ACG对HSV（包括Ⅰ型和Ⅱ型）展现出显著的抑制结果。此外，它对带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒也有抑制作用，但对腺病毒和牛痘病毒则无效。与其他抗病毒药物相比，ACG对HSV的抑制结果更为显著，约为CC的两倍，IDU的十倍，Ara-A的160倍，以及F3T的15倍。尽管其作用机制尚未完全明确，但初步研究可以总结如下：ACG在感染HSV的细胞中，经过病毒特异性胸腺嘧啶核苷激酶的磷酸化后，转变为一磷酸ACG，进一步转化为三磷酸ACG，从而被病毒DNA聚合酶利用，抑制病毒的复制。其对病毒DNA聚合酶的抑制能力非常强，约为对正常细胞DNA聚合酶的10至30倍，因此，它是一种能够选择性抑制病毒DNA合成且毒性较小的抗病毒药物。

　　自从Tones等人初次报道使用3% ACG眼膏治疗24例树枝状角膜炎并取得显著结果以来，Wilhelmus和日隈等（1981年）也相继进行了相关研究。他们同样采用3% ACG眼膏治疗树枝状角膜炎，结果不仅疗效显著，平均舒缓时间较短，而且停药后的复发率也低于其他抗病毒药物。孙秉基等（1983年）在研究中使用了不同浓度和剂型的ACG治疗71例各类病例，其中包括42例浅层型病例。即使使用低浓度的眼液（0.1%），其疗效也与IDU和CC相当。研究者认为，通过提高药物浓度，或至今为止，ACG在治疗此病方面的成果令人振奋，显示出对感染细胞的高度选择性，且对角膜几乎没有明显毒性，停药后的复发率较低，并且与其他抗病毒药物之间不存在交叉耐药现象。这些优点为临床治疗此病提供了一种高效率、低毒、既可局部使用又能全身应用的新型药物。

　　3、皮质类固醇的应用问题

　　⑴皮质类固醇对本病的有害作用

　　①损害机体的免疫系统 ⒈抑制B淋巴细胞从区域淋巴结释放至靶器官，阻碍或干扰小型或中型淋巴细胞内RNA、DNA及蛋白质的合成，从而导致抗体生成的减少。⒉抑制巨噬细胞的吞噬能力，使巨噬细胞对HSV抗原的处理能力下降，导致HSV得以继续繁殖。⒊损害未成熟的T淋巴细胞并阻止成熟T淋巴细胞的再循环，导致生命液中成熟T淋巴细胞数量显著减少，造成对HSV角膜炎治疗至关重要的细胞免疫受到更大损害，解除各种淋巴因子（包括巨噬细胞抑制因子、淋巴营养素、干扰素等）对细胞内外病毒的攻击能力，使HSV得以扩散繁殖，病情加重。⒋由于局部免疫机制的削弱，可能导致菇类或微生物的二重感染。

　　②损伤角膜组织 ⒈局部滴眼液能够使角膜胶原酶的活性提升4至5倍，因此加速基质的溶解，导致溃疡向深层扩展。⒉抑制角膜基质内纤维母细胞的再生，减少胶原纤维及粘多糖的生成，从而妨碍溃疡的愈合。⒊长期局部使用可能导致依赖性。角膜表层受损后，基质性角膜炎和葡萄膜炎的发生几率增加，甚至可能引发角膜软化及穿孔。

　　⑵皮质类固醇对本病的有利作用 ①由于抑制了组织胺和毒性溶液酶的释放，因而减轻一系列炎症反应及组织损害，也减少了角膜疤痕形成和血管新生，为角膜透明度的恢复创造有利条件。②由于抑制了基质层的抗原体反应，减轻基质水肿与浸润，使基质炎症反应过程明显萎缩。

　　由此可见，皮质类固醇对本病具有明显的两面性，其应用必须严格坚持下述原则。

　　1)有上皮损害或溃疡的病例禁用。

　　2)诊断不清的角膜疾病暂时不用。

　　3)必须同时配合抗病毒药物应用。

　　4)以能控制炎症的低浓度、少滴眼次数为原则。

　　5)治疗中不能骤然停药而是在炎症控制后逐渐减量。

　　6)要随时警惕因局部免疫机制销蚀引起的菇类或微生物的双重感染，酌情配合适当的抗菌素及抗霉菌药物点眼。

　　4、免疫促进剂的应用 应用免疫促进剂治疗本病，是近几年逐步发展起来的一种新的治疗方法，目前尚处于试用阶段。文献报道应用的药物左旋咪唑、担子菌类多糖、干扰素及其诱生剂等。

　　⑴左旋咪唑(levamisole) 是四咪唑(tetramisole)的左旋异构体，这是一种广谱的驱虫药物，现已被证实具有调节细胞免疫的作用，其主要特征包括：①能够使受抑制的T淋巴细胞和吞噬细胞的功能恢复到正常水平，但不会超过正常水平。②能够提高低下的细胞免疫指标。③恢复和增强迟发型皮肤超敏反应。④促进多核白细胞和单核细胞的游走能力。左旋咪唑对抗体的影响非常小或几乎没有。

　　研究和临床实践均表明，对于上皮类型的病例疗效不佳，而对于慢性基质型患者则显示出良好的治疗结果。加藤富子等研究者采用了一种间歇性的口服治疗方案（整个疗程为6个月，前3个月每周连续服用3天，每天150毫克，分为3次服用；后3个月则是每隔一周连续服用3天，剂量相同）。在治疗27例基质型病例时（治疗前通过迟发型皮肤试验显示其细胞免疫状态明显低于正常水平）。经过一个疗程的治疗后，检查结果显示细胞免疫状态显著改善，临床上有67%的患者视力得到了提升，92%的患者角膜水肿也有所缓解，且一年内复发率降至17%（通常为30%左右）。自1979年以来，我也采用了上述治疗方法来对抗基质型患者，但发现疗效并不理想，一些病例在治疗过程中依然出现加重或复发的情况。这可能与以下几个因素有关：①病例的选择。②其他药物的干扰，例如皮质类固醇及CC点眼可能进一步导致局部细胞免疫状态的下降。③治疗不规范，未能严格按时服药，或者未能进一步探索合理的用处方案和剂量，这些都是提高疗效的关键。长期服用该药物，除了少数病例在初期服用时出现荨麻疹样皮疹、低热或偶见白细胞减少外，未见其他并发症。

　　⑵担子菌类多糖 从担子菌类中提取的多糖与左旋咪唑具有相似的功能，能够启动T细胞并增强免疫反应。加藤富子等研究者利用云芝多糖(polysaccharoidk)对13例基质型患者进行治疗，采用的方法是每日3克，分为3次口服，连续治疗3至14个月。经过3个月的治疗，患者的细胞免疫功能显著提升，且有83.3%的患者视力得到改善，87.5%的患者角膜水肿情况有所好转，1年内复发率降至9%，其结果与左旋咪唑相近。近，该研究团队又使用香菇多糖(lentinan)对实验性家兔HSV性角膜基质炎进行治疗，取得了良好的结果。

　　⑶干扰素及其诱导剂 干扰素作为一种蛋白质，主要是在细胞受到病毒、其他微生物或非微生物刺激后产生的。国外在治疗该病方面采用干扰素已取得了良好的结果。Fadeeva等研究者使用鸡胚尿囊干扰素和人类白细胞干扰素进行局部点眼治疗126例患者，成功舒缓12例，结果显著。Furer等人则对37例患者应用人类白细胞干扰素进行局部点眼治疗，成功舒缓34例。尤其值得注意的是，对于IDU治疗无效的患者，改用干扰素后仍然显示出良好的疗效。近期的研究表明，干扰素与抗病毒药物联合使用能够获得更佳的治疗结果。De Koning采用人类白细胞干扰素与F3T联合治疗树枝状角膜炎，平均舒缓时间为6.6天，而安慰剂结合F3T治疗组的平均舒缓时间为11.3天，两者之间存在显著差异。虽然干扰素的作用时间较短，且毒性较大，因此在预防和治疗该病方面的希望有限，但也有研究者（Guevra等）使用0.1%聚肌胞点眼治疗该病，并获得了令人满意的疗效。

　　5、手术疗法 对于HSK的手术治疗主要分两种情况，一是药物治疗结果不明显、长时间不愈合或患者出现角膜明显变薄或穿孔，要进行治疗性角膜移植手术或用相应的手术方法促进愈合;二是角膜炎症已完全愈合，留存角膜瘢痕影响视力，应进行光学性角膜移植手术改善视力。

　　重症患者(深部溃疡、基质坏死性角膜炎合并穿孔者)单独依靠药物及保守治疗已很难奏效，采用手术的方法不但可缩短疗程减少痛苦，还可达到较好的治疗结果。手术包括结膜瓣遮盖术、前房穿刺术、板层或穿透角膜移植术。

　　⑴结膜瓣覆盖术 此方法不仅能对即将发生穿孔的病例发挥预防和治疗的结果，同时对顽固的深层溃疡也具备一定的积极治疗意义。覆盖的结膜瓣作为一种良性的生物源刺激，不仅有助于创面的愈合，还能减少创面与眼睑之间的摩擦及外界的刺激。覆盖的球结膜应尽量保持薄度（不破裂为宜），并需确保固定牢固。对于已经出现穿孔且前房消失的患者，术后仍需加以压迫处理。术后病例可能对后续的角膜移植产生不利影响，因此对于适合进行角膜移植的患者，应尽量避免进行结膜瓣覆盖。

　　羊膜覆盖手术：适用于病灶位于角膜中央及旁中央的长时间不愈合患者，羊膜覆盖手术能促进此类患者尽快愈合，但对于伴有微生物或菇类感染者不能用此方法。

　　⑵前房穿刺 此方法专门针对深基质型及角膜葡萄膜炎患者，能够有效去除房水中的大量有害物质和病毒颗粒，促进新房水的生成，增强眼部的防御能力。操作步骤：使用Amsler针抽取房水0.2～0.5毫升，随后注入经过消毒的空气。建议在几天后进行多次穿刺。术后数日内可观察到角膜基质水肿明显减轻，透明度提升，角膜内皮及基质坏死区域逐渐缩小。

　　⑶角膜移植手术 自20世纪50年代以来，利用角膜移植技术治疗此类疾病的病例不断增加，相关的治疗结果评价也相当积极，甚至被认为是应对重病例的很不错选择。例如，Hogan的研究中，27只眼睛中有25只成功舒缓，仅有4只出现复发。Ormsby的研究同样显示，25只眼睛全部成功，无一例复发。Fine的报告指出，在38只眼睛中，有30只能够有效控制炎症，只有8只出现复发。国内的杜念祖等人也进行了一项研究，涉及108只眼睛，总体成功概率达到了76.8%，其中重症或穿孔病例27只，成功概率为59.3%。近年来，我们也通过角膜移植手术成功挽救了多例面临失明或处于极度危险状态的眼睛。

　　关于手术适应症和手术方法，参看治疗性角膜移植章节。

　　6、其它治疗方法

　　⑴亲水软性接触镜 主要用于营养障碍性角膜溃疡和即易将穿孔的病例。可保护溃疡创面，减少刺激，利于上皮再生。对于早期穿孔的病 例，尚具有闭塞伤口与夹板的作用。若同时进行抗病毒药物点眼，由于它能吸收药物，又提供了一种新的给处方法。

　　⑵胶原酶抑制剂 局部胶原酶抑制剂滴肯，虽不能对病毒直接起作用，但由于抑制了胶原酶的活性，可减少或防止溃疡的发生或发展。常用的药物有2%乙酰半胱氨酸、2%依地酸钠。

　　⑶粘合剂 对于进行性溶解和可能发生穿孔的病例，早期局部应用粘合剂，可以有效阻止溃疡的进行，防止穿孔的发生。方法是局麻下清洁溃疡基底，除去坏死组织后涂上一层薄的粘合剂，待干燥后，涂抗菌素眼膏包扎或戴亲水性软性接触镜。粘合剂出色保留6～8周，待角膜愈合后再将其除去。

　　(二)预后

　　连续复发可以造成角膜瘢痕形成，影响视力。抗病毒药物长期点眼并不能防止复发。