单纯疱疹病毒性角膜炎的发病原因是什么?

单纯疱疹病毒性角膜炎的发病原因是什么?

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　　(一)发病原因

　　疱疹病毒家族包含了单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒以及巨细胞病毒。单纯疱疹病毒的结构较为复杂，其核心是一个由双链DNA及病毒染色质磷蛋白构成的核，核被直径约100纳米的20面体核壳包围，而核壳则被由糖蛋白、碳水化合物及脂质组成的包膜所包裹。包膜中的所有蛋白质均由病毒自身合成，或由宿主细胞的蛋白质转化而成，而脂质则主要源自宿主细胞核膜的磷脂。经过包膜包裹后的病毒直径大约为180纳米。成熟的病毒颗粒中，蛋白质占70%，脂质占22%，核酸占7%，碳水化合物占2%。

　　根据病毒特异性抗原的差异，HSV可被划分为两大类：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型病毒一般导致腰部以上区域的感染，而Ⅱ型病毒则多引发腰部以下区域的感染。然而，这一规律并非确实。HSV有两个血清型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型主要感染头颈部，绝大多数眼部疱疹感染均由该型病毒引起；而Ⅱ型则主要感染生殖器，偶尔也可引起眼部感染。人类是HSV独特的自然宿主。单纯疱疹病毒对人类的传染性极强，几乎所有人群中都有大部分个体曾遭受感染，血清抗体阳性率约为90%。通过分子生物学手段，约55%至94%的人群三叉神经节中可检测到病毒的潜伏状态。Ⅰ型病毒的常见传播方式包括带病毒的成年人亲吻子女或与其密切接触，青少年或成年人之间的接吻，有时也可能通过性交引发生殖器感染。Ⅱ型病毒则主要通过性接触传播，同样也可能因性交导致眼部感染，新生儿可通过产道感染。新生儿感染Ⅱ型病毒不仅可能影响眼部，还可能波及皮肤、生命液、内脏及神经核心系统，甚至可能危及生命。这两种病毒感染的潜伏期相似，通常为2至12天，通常为3至9天。

　　HSV的传染性极为强烈。在20岁及以上的成年人中，血清抗体阳性率高达90%，而表现出临床症状的仅占1%至10%。原发性感染主要发生在对该病毒缺乏免疫力的儿童，通常是6个月到5岁的小朋友。原发性感染后，病毒将在体内终生潜伏，随时可能再度活跃。继发性感染则多见于5岁以上的儿童和成年人。一些非特异性因素，如感冒、发热、疟疾、情绪波动、月经周期、阳光暴晒、使用皮质类固醇药物、眼部疾病复发及外伤等，都可能成为复发的诱因。根据Nesbarn和Green等医生的研究，该疾病的发病情况大致如下：

　　1、显性或隐性感染 HSV从泪液中扩散至角膜、结膜、眼深部组织及附属器。

　　2、神经潜伏感染 HSV从三叉神经末梢沿神经索行至三叉神经节细胞核内，并在此潜伏。病毒从周围组织中消失。

　　3、神经元内HSV的活化 在各种挑拨动因的作用下，破坏了病人全身稳定状态，处于潜伏感染过程的病毒发生活化，并沿神经轴索回到周围组织。

　　4、在周围组织繁殖 病毒在周围组织内繁殖，并扩散到泪液中。

　　5、角膜炎复发。

　　6、再次潜伏于神经元。

　　(二)发病机制

　　原发感染是指病毒排名靠前次侵犯人体，仅见于对本病无免疫力的儿童，多为6个月～5岁的小儿。在此之后，病毒终身潜伏在三叉神经节(trigeminal ganglion，TG)的感觉神经原内，在一些非特异刺激(感冒、发热、疟疾、感情刺激、月经、日晒、应用皮质类固醇、退翳治疗及外伤等)下诱发。

　　近年的研究发现，当角膜病变静止后，单纯疱疹病毒既可潜伏在三叉神经节的感觉神经原内，也可潜伏在角膜内。HSK复发的详细机制尚不清楚。复发时，HSV可能来源于潜伏在神经节细胞内的病毒再活化，通过轴浆运输到达角膜，或是潜伏在角膜内的病毒再活化。

　　HSK的发生、复发以及疾病在临床的表现类型主要与感染机体的HSV株有关，同时与机体的免疫状态也有一定的关系，因而HSK的复发常与机体的免疫功能状态发生变化有关。

　　浅层型的发病是HSV直接感染角膜上皮细胞，在细胞内增殖导致细胞变性坏死，脱落形成上皮缺损，形成典型的树枝状角膜炎(dendritic keratitis)，如进一步扩大加深，则可形成地图状角膜炎(geographic keratitis)。

　　深层型疾病的发生并不是由于病毒的持续繁殖，而是宿主对单孢病毒抗原的免疫反应，这主要表现为以细胞免疫为主的迟发性超敏反应。当HSV通过上皮或内皮侵入角膜实质后，炎症细胞、抗原抗体复合物以及在角膜实质内不断复制的病毒，会导致胶原板层的溶解，进而引发不同类型的深层炎症，主要包括免疫型和基质坏死性角膜炎。

　　关于其复发机理还不十分清楚，除了和HSV本身的因素(型和株)及潜伏感染有关外，宿主方面至少还和下列因素有关。

　　1、细胞免疫 近的研究资料显示，基质型患者在复发期间，体液免疫似乎并未发挥重要作用，因为全身的体液抗体IgM、IgG水平没有明显变化；而细胞免疫水平却低于正常范围。Easty的研究表明，基质型患者的淋巴细胞转化试验结果明显低于上皮型患者及正常人群。Centifan的研究也显示，复发患者的白细胞迁移抑制试验结果低于正常人群。此外，加藤富子（1979）利用五种非特异性抗原进行皮下注射，观察迟发性皮内反应来评估细胞免疫状态，结果显示，正常人群中三种以上抗原阳性者达98%，而基质型患者仅为71%，二者之间存在显著差异。此外，临床上还经常观察到长期使用皮质类固醇和免疫抑制剂的患者，或淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤患者，容易出现重的HSV性角膜炎，这从另一个角度证实了细胞免疫功能低下是导致该病复发的主要因素之一。

　　2、组织相容性抗原(HLA) 近期的研究显示，该疾病与HLA抗原之间存在一定的关联。Zimmermann等研究者发现，在复发患者的群体中，HLA-B4的出现频率明显高于正常人群。孤寡疱讨论会指出，在基质型患者中，DRW3的出现率为48%，而对照组仅为24%，二者之间存在显著差异。Foster的研究报告表明，频繁复发的患者中HLA-A3的比例显著增加，HLA-B8和B27也有轻微上升，而非复发者中有80%为HLA-A2。因此，可以认为HLA-A3、B8和B27可能与复发的发生有关，而HLA-A2则可能是抵御复发的关键因素。总体而言，关于这一领域的研究仍处于起步阶段，相关病例数量有限，亟待进一步验证。

　　3、特应性 特应性是一种与家族血统及反应素(主要是IgE)有关的变态反应。Blndi、Michel、Denis等的统计表明患者中37%具有特应性，而正常人仅有10～15%具有特应性，两者有显著差异。患者采用屋尖、壁虱等提取物进行隐私化疗法，经过1～5年观察，结果临床症状和复发均有所减轻。